明知故問 | 日本為什么要批準人獸雜交胚胎實驗？欲撬動藥物市場“大蛋糕”？

實驗初衷：解決移植器官緊缺問題

人獸雜交胚胎，并不是直接由人和動物交配產(chǎn)生的，而是采用各種細胞技術，把一種物種的細胞引入到另一種物種的胚胎當中，形成兩種物種的細胞在胚胎內(nèi)融合并生長的狀態(tài)。

報道稱，批準人獸雜交胚胎實驗旨在針對器官移植捐贈率低及易出現(xiàn)排斥反應的現(xiàn)況，預料將為糖尿病等開啟治療新路向。

中內(nèi)啓光曾在2017年做過一個動物實驗，他把小鼠的iPS細胞引入到先天缺乏胰腺的大鼠胚胎中，讓大鼠長出了一個小鼠的胰腺。更神奇的是，他之后把大鼠長出來的小鼠胰腺移植給了有糖尿病的小鼠，居然把患有糖尿病的小鼠給治好了。

用器官移植徹底解決重大疾病，這是中內(nèi)啓光打算做人獸雜交生物的一個初衷。以中內(nèi)啓光為代表的科學家認為，具有正常機能的人體器官，如若能在動物體內(nèi)培育成功，則人類移植醫(yī)療領域很多問題都可迎刃而解，只有用動物胚胎來養(yǎng)育人類細胞，才能真正解決器官移植供體短缺的問題。

實驗難點：異種移植目前仍存在巨大障礙

早前，有包括美國在內(nèi)的少數(shù)國家允許這種引入人類細胞到動物胚胎的操作，但是一律禁止將這樣的胚胎“生出來”，必須在其足月之前終止研究。

對于這種人獸雜交生物的誕生，不管是大眾還是業(yè)界，最擔心的就是倫理問題：生出來的雜交生物像人——尤其是在神經(jīng)發(fā)育上獲得了人類的細胞，大腦變得接近人類，具備人類的認知功能。

而且即便只是“想制造某一個器官是人類器官的雜交生物”，也可能存在引入的人類細胞跑到神經(jīng)系統(tǒng)里去發(fā)育的問題。對于這個難點，中內(nèi)啓光的回應是，他會嘗試只做目標器官的生成，這樣引入的人類細胞會只去往目的地，而不會亂跑去別的地方。

中內(nèi)啓光舉例說，比如現(xiàn)在我們需要一個胰腺，那么首先他的團隊會通過基因技術，制造出先天性胰腺缺乏的實驗動物胚胎，然后往動物胚胎引入人類iPS細胞(一種多功能干細胞，可以發(fā)育成其他的成熟細胞)，因為先天缺乏胰腺，iPS細胞會針對性的去生成胰腺，最終我們會獲得一個適合人類的胰腺，可用于治療患有嚴重糖尿病的患者。

其實，雖然該實驗最終可能使人類可供移植器官出現(xiàn)新來源，但異種移植目前仍需要克服來自道德倫理和技術上的巨大障礙。

例如豬和羊的胚胎就很難讓人類的細胞生長，緣于物種之間差異較大。據(jù)中內(nèi)啓光去年的實驗，他試過給羊胚胎引入人類iPS細胞，結果發(fā)現(xiàn)人類細胞在羊身上長勢非常糟糕，不僅沒有能成功長出胰腺這樣的器官，數(shù)量還少得可憐。

中內(nèi)啓光認為，日本政府這次批準他進行人獸雜交生物的培育，那么解決這其中的機制難題就是他的目標之一。他打算嘗試對人類iPS細胞進行基因編輯，來克服它在某些動物胚胎里不生長的問題。

而一旦克服該技術難點，最終得以成功將雜交器官移植到人類身上，一方面將為全球患者帶來福音，另一方面也將撬動背后龐大的糖尿病藥物市場規(guī)模和格局。

事實上，日本這次批準的這個“人獸雜交”試驗，目前僅僅是允許人類的細胞植入到動物的體內(nèi)。培育成熟之后可以移植給其他動物，但仍嚴禁用于人類。

所以，試圖通過人獸雜交試驗獲得器官移植，治愈人類糖尿病的想法能否真正實現(xiàn)，還有待長期觀察。治療糖尿病，藥物治療仍是長期主力。

圖表1：糖尿病治療方式概覽

據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)，1980年全球糖尿病患者人數(shù)1.08億，2014年患病人數(shù)增至4.22億。35年來糖尿病患者激增3.14億人，平均每年增長近900萬人，預計到2045年糖尿病患者可能達到6.29億。

圖表2:2014-2015年世界各國糖尿病患病人口分布(單位：百萬人)

隨著我國逐步步入人口老齡化以及生活方式的變化，糖尿病變?yōu)榱餍胁?。糖尿病患病率?980年的0.67%飆升至2013年的10.4%。中國現(xiàn)已成為糖尿病患者(20-79歲)人數(shù)最多的國家。

根據(jù)IDF統(tǒng)計，2010年至2017年，我國糖尿病患者(20-79歲)人數(shù)由0.43億攀升至1.14億，2018年約為1.16億人，2045年或將達到1.5億以上。

圖表3:2013-2018年中國糖尿病患病人數(shù)(單位：百萬人)

隨著患者數(shù)量的增加，治療糖尿病藥物的市場需求也會增加，推動這一類型藥物的市場規(guī)模不斷擴大。

中國是全球糖尿病藥物消費大國，截至2017年，糖尿病診斷率不足50%，藥物市場規(guī)模為515億元。隨著診斷率的提升，預計中國糖尿病藥物市場規(guī)模將在2022年達到千億規(guī)模。

糖尿病主要分為Ⅰ型、II型和其它糖尿病，其中90%以上為II型糖尿病。目前針對II型糖尿病的藥物眾多，分為四線治療。二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑都可以單聯(lián)治療，屬于基礎用藥，而胰島素促泌劑、胰島素增敏劑都屬于“搭配用藥”。

據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院研究員劉建勛介紹，糖尿病(主要指II型糖尿病)治療藥物近幾年的主要進展集中在GLP-1類似物和SGLT-2抑制劑，此類藥物代表一種新的以心血管獲益為目標的開發(fā)策略，目前國際上已經(jīng)有多個品種獲批上市。

達格列凈為首個國內(nèi)上市的SGLT-2類進口藥物，但國內(nèi)目前還沒有此類原創(chuàng)的新藥上市，國內(nèi)有多家企業(yè)的DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑，以及另一類作用機制的GKA激動劑均尚在臨床試驗階段。

圖表4:2017年糖尿病藥物市場格局

目前胰島素是治療Ⅰ型糖尿病的唯一藥物，也是治療II型糖尿病的重要品種。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2017年全球七大藥品市場糖尿病治療藥物及胰島素銷售額達473.68億美元，同比上一年增長了7.26%，全球降糖藥總體市場已達690億美元。近年來，胰島素仍占據(jù)全球40%以上的降糖藥銷售收入比重。

圖表5:2017年全球降糖藥市場銷售收入占比(單位：%)

截至2017年，我國糖尿病藥物大多為傳統(tǒng)藥物，胰島素使用率和國際存在一定差距，全球胰島素在糖尿病用藥中占比60%，而國內(nèi)糖尿病用藥比例遠低于40%。同時，DPP-4、GLP-1及SGLT-2抑制劑等創(chuàng)新藥物的銷售收入仍較少。

近年來，國內(nèi)胰島素藥物市場規(guī)模不斷擴大，但2017年銷量占全球比重僅為10%，仍有很大提升空間;發(fā)達國家使用胰島素較多，歐洲銷量比重達34%，位居第一，北美緊隨其后。

不過，隨著糖尿病患者收入的不斷增加、國家醫(yī)療保險制度的擴大及抗糖尿病創(chuàng)新藥的不斷推出，在人獸雜交胚胎實驗器官移植能真正用于治愈人類糖尿病之前，以胰島素為代表的糖尿病藥物市場仍有望顯著受益。