抗癌“邪修”，風云突變

 作者|青櫟 來源|醫曜

以毒攻毒，并非武俠小說的幻想，而是現實中存在的真實療法。

早在1904年，一位42歲的白血病患者在感染流感病毒后，白細胞數量驟降，就當醫生擔憂患者安危的時候，他身上的腫瘤竟離奇消退。這并非偶然，后續類似現象被多次觀察到。二十世紀初的醫學界對此困惑不已，直到1912年，意大利醫生給宮頸癌患者注射狂犬疫苗，同樣觀察到腫瘤生長受抑。人類才開始思考：病毒與癌癥之間，是否存在神秘的對抗關系？

這些早期觀察催生出一個大膽的設想——能否利用病毒“以毒攻毒”的特性來治療癌癥？后來，這一有悖于傳統思路的設想轉化為溶瘤病毒療法，為抗癌開辟了“邪修”新路徑。然而，由于早期臨床的挫折與首款商業化產品的不及預期，致使溶瘤病毒療法陷入沉寂。

直至2024年，CG Oncology攜其膀胱癌溶瘤病毒療法登陸納斯達克，首日股價暴漲96%，才讓這一沉寂的領域重現生機。但近期FDA對于溶瘤病毒療法的冷淡態度，無疑又給“邪修”路徑破了一盆冷水。

01

用病毒“殺死”癌細胞

溶瘤病毒療法，是一種利用基因工程改造的病毒選擇性感染并殺死癌細胞的創新療法。其核心原理是通過改造后的病毒精準靶向腫瘤細胞，在其中大量復制并最終裂解腫瘤細胞。

與傳統治療手段不同，溶瘤病毒不僅能夠直接殺傷腫瘤細胞，還能巧妙地激活機體自身的免疫系統，使其對腫瘤細胞發起全方位攻擊，產生“原位疫苗效應”和“遠端效應”：當溶瘤病毒在腫瘤細胞內大量繁殖并使其破裂后，會釋放出腫瘤相關抗原，這些抗原如同“信號彈”，吸引樹突狀細胞等免疫細胞前來“集結”，激活機體的抗腫瘤免疫應答，不僅能消滅被病毒感染的腫瘤細胞，還能對遠處未被病毒直接攻擊的轉移灶產生殺傷作用。

圖：溶瘤病毒療法機制，來源：太平洋證券

在溶瘤病毒療法發展的早期，“邪修”特性展現的淋漓盡致。由于缺乏有效的病毒改造技術，導致天然病毒的應用面臨諸多困境。天然病毒雖然具備一定的溶瘤潛力，但它們缺乏對腫瘤細胞的特異性識別能力，在攻擊腫瘤細胞的同時，也極易對正常細胞造成嚴重損傷，導致嚴重的副作用，使得臨床應用受到極大限制。

轉機出現在1991年，哈佛團隊在《Science》發表里程碑研究，首次通過基因改造HSV-1病毒，使其在膠質瘤細胞中選擇性復制，為溶瘤病毒設計奠定科學基礎。此后，科學家通過精準改造病毒基因組，刪除致病性基因片段，同時插入增強腫瘤靶向性和免疫激活功能的基因元件，成功研發出一系列更安全、靶向性更強的溶瘤病毒。

2015年，溶瘤病毒領域迎來全球首個獲FDA批準的溶瘤病毒藥物——安進公司的T-VEC（商品名Imlygic），用于治療晚期黑色素瘤。這款基于HSV-1的病毒經過雙重基因修飾，刪除ICP34.5和ICP47基因以降低神經毒性，同時插入人源GM-CSF基因增強免疫激活能力。

然而，T-VEC的商業化卻遭遇滑鐵盧。其療效局限于局部瘤內注射，無法通過靜脈等全身給藥途徑發揮作用；適應癥僅覆蓋黑色素瘤這一小眾癌種，且客觀緩解率不足30%。更嚴峻的是，其聯合PD-1抑制劑的臨床試驗未能顯著提升療效，加之生產成本高昂，最終市場表現遠低于預期。

獲批上市的幾年中，T-VEC年銷售額峰值不足1億美元（2018年約8000萬美元），遠低于安進最初預測的5億美元以上。2023年銷售額進一步下滑至約3000萬美元，在黑色素瘤治療市場中占比不足5%，最終成為安進管線中的邊緣化產品。

T-VEC的挫敗如同一盆冷水，澆滅了資本的熱情。此后的十年間，溶瘤病毒領域陷入沉寂：明星企業Oncorus因靜脈給藥的皰疹病毒療法臨床失敗導致資金鏈斷裂退市，大藥廠的收購熱潮逐漸冷卻，“機制雖好，產品難成”的質疑聲四起。

然而，就在人們對溶瘤病毒療法的前景感到迷茫之際，一系列新的研究成果和技術突破正在悄然孕育，為溶瘤病毒療法的“復興”埋下了希望的種子。

02

修有所成

2024年1月，溶瘤病毒療法領域迎來了戲劇性的轉折。CG Oncology攜其膀胱癌溶瘤病毒療法CG0070（Cretostimogene）登陸納斯達克，首日股價暴漲96%，市值飆升至22.5億美元。這一事件，不僅為CG Oncology自身的發展注入了強勁動力，更如同一顆信號彈，點燃了全球對溶瘤病毒療法的信心——沉寂十年的賽道，迎來了新的復興。

CG0070的成功絕非偶然，其核心在于破解了溶瘤病毒領域長期存在的療效持久性不足與適應癥局限兩大痛點。該藥針對卡介苗（BCG）無反應的高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者，精準瞄準膀胱癌治療的關鍵未滿足需求。

III期臨床試驗（BOND-003）顯示，其單藥治療完全緩解率（CR）達75.5%，12個月CR率50.7%，24個月CR率42.3%；24個月時97.3%的患者未進展至肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），響應患者中91.3%避免了根治性膀胱切除術。這組數據刷新了NMIBC治療紀錄，首次證實溶瘤病毒可作為膀胱癌的“基石療法”。

安全性表現同樣顛覆傳統認知，未發生任何三級及以上相關不良事件，且不良反應中位恢復時長僅一天，患者耐受性極佳。這與早期溶瘤病毒療法常伴隨的發熱、免疫風暴等副作用形成鮮明對比。

追根溯源，CG0070的成功源于設計理念的革新：其基于5型腺病毒（Ad5）改造，嵌入腫瘤選擇性啟動子E2F-1和免疫刺激因子GM-CSF基因。這種雙重設計使其能精準識別Rb通路缺陷的腫瘤細胞，在腫瘤內部選擇性復制并裂解細胞，同時釋放的GM-CSF與腫瘤抗原共同激活樹突狀細胞，形成“裂解-免疫激活-系統殺傷”的正反饋循環。此外，不同于T-VEC的瘤內注射，其膀胱灌注給藥方式大幅提升了治療便利性。

與T-VEC局限于黑色素瘤不同，CG0070的野心遠不止于單一適應癥。在膀胱癌領域，其布局已形成完整矩陣：針對卡介苗無應答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），同步推進單藥治療與聯合方案——既探索與PD-1抗體聯用提升緩解深度，也開發與化療聯用方案覆蓋更廣泛人群；針對侵襲性更強的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），一項1b期研究（CORE 2）正在評估CG0070聯合納武利尤單抗作為順鉑不耐受患者的新輔助療法潛力。

放眼其他癌癥類型，CG0070同樣具有廣闊的拓展潛力，已規劃向結直腸癌、肝癌及乳腺癌等主流癌種進軍。這些癌癥雖有多種治療手段，但部分患者仍面臨復發、轉移或耐藥難題，而CG0070獨特的作用機制有望提供新思路，突破現有療法瓶頸。研究顯示，其靶向的Rb通路缺陷特性在多種實體瘤中廣泛存在，為跨癌種拓展奠定科學基礎。若后續驗證成功，這款溶瘤病毒療法或將成為實體瘤治療的全新支點，為更多癌癥患者帶來治愈曙光。

CG Oncology 的崛起，標志著溶瘤病毒療法在經歷多年挫折后，正重新回歸人們的視野，并且展現出強勁的發展勢頭。

03

風向東吹

當全球溶瘤病毒領域迎來復興，中國創新藥企也在這一領域積極布局，展現出強勁的發展勢頭。

早在2005年，上海醫藥子公司三維生物的重組人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）就已獲中國國家藥監局（NMPA）批準，用于治療晚期鼻咽癌，這是中國首個獲批上市的溶瘤病毒藥物。雖當時技術不及當下成熟，但它為國內溶瘤病毒療法的發展奠定了一定基礎。

近五年，中國企業布局溶瘤病毒療法日益活躍，通過自主研發與跨境合作同步推進，已成為該領域的重要參與者。截至2025年7月，國內溶瘤病毒相關臨床試驗數量超100項，居全球首位，覆蓋膀胱癌、肝癌、腦膠質瘤等十余種實體瘤。資本支持力度同步增強——過去五年該領域融資超百億元，推動十余家企業進入臨床階段。

具體來看，樂普生物通過引進CG0070大中華區權益切入膀胱癌賽道，該藥于2025年1月被納入突破性治療藥物程序，針對卡介苗無應答的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者；映輝醫藥的YH01注射液強調直接溶瘤能力，采用腫瘤特異性啟動子設計，2025年4月公布的II期臨床數據顯示一名69歲高危膀胱癌患者實現腫瘤完全消退；亦諾微醫藥自主研發的MVR-T3011整合PD-1抗體與IL-12雙重表達，在中美澳三國同步開展臨床研究；復星醫藥通過參投復諾健生物推動其核心產品VG161（攜帶IL12/IL15/PD-L1阻斷肽多重基因）進入國際多中心II期臨床，該藥2024年獲中美雙突破性療法認定。

此外，康弘生物、恒瑞醫藥、百濟神州、恒翼生物、阿諾醫藥等企業也通過國際合作或自主研發加速布局溶瘤病毒療法，技術路線覆蓋腺病毒、皰疹病毒、痘苗病毒等多載體平臺，適應癥拓展至膀胱癌、肝癌、腦膠質瘤等實體瘤。

同時，中國原創溶瘤病毒技術也不斷取得進展。2025年初，廣西醫科大學趙永祥團隊在《Cell》發表研究，其開發的NDV-GT溶瘤病毒通過插入豬源α1,3-半乳糖轉移酶基因，使腫瘤細胞表達異種抗原，觸發人體“超急性排斥反應”。該設計不僅破解了靜脈注射的靶向難題，更通過模擬器官移植排斥機制，為全身性抗腫瘤免疫提供了新路徑。

圖：《Cell》期刊網站截圖

隨著本土企業加速布局，中國溶瘤病毒藥物市場正快速擴容。據行業預測，該市場規模將從2024年的630萬美元躍升至2033年的32.71億美元，其中2024至2028年復合增長率高達143.9%。在創新療法需求激增的背景下，這片高速增長的價值高地逐漸成為行業關注的焦點。

可創新的道路注定不會一片坦途。今年7月22日，FDA突然冷漠地拒絕了美國Replimune公司溶瘤病毒RP1聯合PD-1治療晚期黑色素瘤的上市申請，這無疑給剛剛燃起希望的溶瘤病毒療法又澆了一盆冷水。

不可否認，當前溶瘤病毒療法仍有諸多缺陷與亟待突破的技術瓶頸：靜脈遞送效率、實體瘤穿透能力、免疫微環境抑制等科學難題尚未攻克，高昂的生產成本、復雜的給藥方案仍是商業化落地的攔路虎。從T-VEC的折戟到賽道升溫，資本熱情與臨床現實的落差始終存在，支付體系對創新療法的接納節奏、企業管線的同質化競爭，為其前景蒙上不確定性。

但這些挑戰掩不住技術突破的光芒。CG0070在膀胱癌領域的突破，證實了“溶瘤+免疫激活”雙機制設計的臨床價值，中國團隊在靜脈遞送、基因編輯與聯合療法的創新持續拆解技術壁壘，溶瘤病毒正逐步打破“機制雖好，產品難成”的魔咒。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜，作者：青櫟