宮頸癌前病變治療范式轉折：有望從“一刀切”到“長期管理”

作者|林藥師 來源|醫曜(ID：yiyao-jinduan006)

3月18日，專注于泌尿生殖系統腫瘤治療的全球化創新藥企業亞虹醫藥披露重磅信息。

公司旗下針對高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）的非手術治療產品APL-1702的Ⅲ期臨床試驗結果入選 2024 年歐洲生殖器官感染和腫瘤研究組織大會（EUROGIN）和 2024 年美國婦科腫瘤學會年會（SGO），并以大會口頭報告的形式發布本研究關于療效和安全性的核心數據。APL-1702是全球首個經國際Ⅲ期臨床驗證、療效確切的HSIL非手術治療產品。

在大多數投資者眼中，這或許僅是一款達到Ⅲ期臨床試驗終點的創新藥管線，但若他們真正深入了解宮頸癌治療方案現狀，就會發現宮頸癌前病變階段存在極大的未滿足需求，而亞虹的APL-1702正是致力于填補這個產業缺口。

一直以來，我們都在強調，“攻克”癌癥的最優方法就是“早發現早治療”。落地到宮頸癌賽道，HSIL實則就是宮頸癌防治的最佳窗口，但行業中卻始終沒有一款真正擊中問題核心的重磅產品，直至亞虹醫藥宣布APL-1702達到Ⅲ期臨床試驗終點。

站在阻斷宮頸癌的最后一道防線上，APL-1702不僅僅是一款即將上市的產品，更有可能引領宮頸癌防治進入“長期管理”的新時代。

01

HSIL治療不應“一刀切”

宮頸癌病變進展，是一個極為漫長的過程。從癌前病變進展為浸潤癌需要10-20年，在這個過程中HSIL是其中最主要的階段。

宮頸癌前病變，又被稱為宮頸上皮內瘤變（CIN），主要是因為HPV病毒感染所致，誘使宮頸上皮組織出現一些異變細胞。隨著異變細胞數量的增多，CIN階段逐漸加重，直至發展成為浸潤性宮頸癌。

根據CIN嚴重程度，其共可以分為1/2/3期。細胞異變程度不足三分之一的為CIN1期；超過三分之一，不足三分之二的為CIN2期；超過三分之二的為CIN3期，遍布整個上皮就成為原位癌。所謂HSIL，就是CIN2期與CIN3期的統稱（不包括原位癌），也是風險較大的宮頸癌前病變階段；而CIN1期則被稱為低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）。

圖：宮頸上皮內瘤變各階段

手術是當前治療HSIL的首選方案，以LEEP刀電切術和冷刀錐切術為主。當患者罹患HSIL時，她們只能在切除宮頸與焦慮等待中痛苦抉擇，幾乎沒有第三種選擇。作為醫生，對于這種情況其實也是不敢怠慢的，臨床實踐中超90%的HSIL患者首次確診就進行了宮頸切除術。

雖然手術的治療方式能夠在短期內有效改善患者癥狀，但卻存在諸多伴隨而來的弊端。首先，術后很可能出現并發癥，近40%的患者可能會出現宮頸狹窄的情況；其次，手術之后會增加生育風險，早產、流產概率大幅提升，宮頸狹窄甚至還會導致不孕風險；此外，后期檢查也會出現漏診問題，并不有利于后續隨訪。

然而，手術不小的風險換來的卻并不是患者的一勞永逸。盡管宮頸手術切除了大部分異變細胞，但感染的HPV病毒卻可能依然存在，這使得復發成為HSIL患者所必須面對的長期難題。相關數據顯示，HSIL治療后5 年復發風險達8%-16%，宮頸癌風險是普通人群的2-5 倍，即使治療25年后依然存在罹患宮頸癌的風險。如果初次宮頸切除術復發，那么患者就只能選擇再次進行切除，最壞的情況就是子宮被全部摘除。

宮頸切除術較大的風險導致，患者不僅需要面臨疾病惡化的風險，而且還要背上沉重的思想包袱。不少患者不想進行手術，但又別無它法；有些患者想要手術，但又考慮未來的生育意愿而不敢治療。

更為關鍵的是，CIN其實是一個可逆轉的雙向過程，在CIN有向更嚴重進展概率的同時，它也是存在向好發展概率的，例如CIN1/2/3期兩年內的逆轉概率就分別為60%、55%和28%。但如果患者直接選擇宮頸切除術，那么就放棄了這不低的逆轉可能性。

基于此，HSIL的治療方案不應是“一刀切”。無論站在醫生視角，還是患者視角，HSIL都存在明顯的無創治療缺口，需要更多的無創治療方案。

02

一場全面勝利

在HSIL缺乏有效非手術治療方案的背景下，亞虹醫藥的APL-1702是全球唯一通過Ⅲ期臨床的非手術治療產品。

APL-1702是一款集藥物和器械為一體的光動力治療產品，基于光動力治療原理，經過特定波長的光波照射后，誘導病變癌細胞凋亡和壞死。同時，細胞在凋亡過程中釋放HPV抗原，幫助殺死感染HPV的細胞。

正如前文分析的那樣，手術治療一直以來都是HSIL患者的首選方案，APL-1702想要填補HSIL非手術治療的空白，就需要給出明確有效的數據作為支撐，因此達到Ⅲ期臨床試驗終點就顯得至關重要。

在APL-1702的Ⅲ期臨床試驗中，亞虹醫藥從中國、德國、荷蘭、波蘭等國家合計招募402名受試者隨機入組研究，其中國內316例，歐洲86例。通過對照試驗，APL-1702組較安慰劑組表現出明顯的治療優勢，APL-1702組的應答率為41.1%，幾乎是安慰劑組21.7%的兩倍。所謂應答率，指的是經治療后組織學正常，或由HSIL降為LSIL且HPV為陰性患者的比例。

圖：APL-1702Ⅲ期臨床試驗結果

除主要終點外，Ⅲ期臨床試驗還研究了 APL-1702 在HPV病毒清除方面的療效。對于高危型病毒 HPV16 或 HPV18，APL-1702 組的清除率為31.4%，而對照組僅為15.4%，APL-1702 組較對照組提高了103.9%。

圖：APL-1702對于高危HPV清除結果

這兩項數據足以證明，APL-1702對于HSIL患者治療有著顯著積極的作用，同時也能夠有效清除HPV病毒。

那么APL-1702是否是持續有效的呢？答案是肯定的。亞虹通過臨床試驗證實，在 6 個月時轉為 LSIL 但 HPV 仍陽性的無應答受試者中，有 40%的受試者在 12 月時轉為應答者，這意味著 APL-1702對于 HPV 感染的清除和 HSIL 患者的組織學降期均可在一定程度上發揮長期療效。最為關鍵的是，在整個試驗過程中，都沒有發生任何一例原位癌和宮頸癌報道。

另一方面，APL-1702采用的是局部給藥方式，患者依從性較高。醫生只需要將藥膏涂抹在器械上，然后將其放置患處，通過4-6小時的吸收，APL-1702的低溫光源就會打開，激發光敏劑，從而開始真正殺死細胞。在治療結束后，患者可以在家中自行取出藥物，并不用一直在醫院等候。經過三個月的治療后，醫生會根據患者的情況再決定是否需要進行二次治療。

在安全性方面，APL-1702組與對照組不良反應發生率無差異，且大部分為輕度不良反應，這顯示出APL-1702具有良好的安全性。

透過Ⅲ期臨床試驗結果，APL-1702的優秀肉眼可見，它不僅擁有更高的應答率，而且擁有良好的安全性。對于缺少非手術治療方案的HSIL而言，APL-1702在Ⅲ期臨床中表現的數據算得上一次全方面勝利，有望成為顛覆整個行業的產品。

03

“長期管理”新時代

在過去，業界對于HSIL患者的治療方案較為單一，凡是確診患者絕大多數都采取宮頸切除術的治療方案，甚至有部分癥狀較輕的LSIL患者，也因為對于宮頸癌的恐懼，在沒有其他治療方案的情況下而主動要求宮頸切除。

可現實情況卻是，宮頸切除術并不能阻止HSIL的復發，多次手術還可能導致子宮被完全摘除。不可否認，手術治療是很有效的手段，但卻并非所有的患者都需要進行手術，而是應該謹慎選擇手術時機。

手術治療其實是有次數限制的，過度手術治療只會透支復發后的治療機會。以前患者沒得選，如今APL-1702用優異的臨床數據給患者了一個新的選擇。

透過現象看本質，作為宮頸癌的必經階段，HSIL不應被視為一次性的癌癥，而是應當被看成是一種“可逆”的慢性病。在確診HSIL時，患者應該視自身病情，酌情選擇進行手術治療還是藥物治療，對于焦慮型LSIL患者，也完全可以通過用藥的方式控制病情，而不是直接進行手術。

APL-1702最大的價值在于，它為患者提供了一種新的選擇，讓他們可以在治療疾病的同時保留完整的宮頸。在APL-1702獲批后，患者對于HSIL態度或將逐漸從一次性治療轉變為長期管理，平衡治療收益與風險，避免“一刀切”的情況。

HSIL是一個巨大的藍海市場，預計到2030年，全球和中國的HSIL患者分別達1660萬和220萬人。作為一款在全球多國開展臨床的藥物，APL-1702不僅擁有國內市場，還擁有更為巨大的海外市場預期。聚焦全球，美洲、歐洲、澳洲都是HPV感染高發區，這些地區也極有可能成為APL-1702的潛在市場。

圖：全球不同地區女性HPV感染率

生物制藥產業，不應太過急功近利，商業化成功只是一個結果，填補產業空白，滿足患者需求的過程才是最重要的。當藥企站在產業第一線為患者思考，那么商業化的成功也自然是一件水到渠成的事情。

一語以弊之，APL-1702就是一次典型的行業治療范式切換。它是第一個針對HSIL的無創治療方案，改變了HSIL領域依賴手術“一刀切”的傳統格局，引導患者從更長周期去管理疾病。在APL-1702的沖擊下，整個HSIL領域治療目標完全顛覆，患者注意力將逐漸從一次性療效轉向到長期管理效果上。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師