代表下一代IO基石藥，維立志博的LBL-024有何魔力？

作者|市值觀察 來源|市值觀察

從跟隨到領(lǐng)跑，中國創(chuàng)新藥令世界側(cè)目。

當(dāng)腫瘤免疫療法領(lǐng)域PD-1/PD-L1單抗進入探索天花板時，希望的火炬已經(jīng)由雙抗技術(shù)點燃：從康方AK112為代表的PD-1/VEGF雙抗讓各界認識到雙抗能夠替代單抗(尤其是提升療效方面)，到信達IBI363(PD-1/IL2)展示了在延長生存期方面激動劑雙抗的優(yōu)勢。

業(yè)界的關(guān)注點逐步聚焦在哪款雙抗能夠在療效、延長生存期和安全性這三個方面作為下一代基石藥皆具競爭力，更好滿足PD-1/PD-L1單抗未能滿足的臨床需求。也許維立志博全球領(lǐng)先PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024(奧帕替蘇米單抗)就是其中最為有力的代表。

01

冷腫瘤有效的廣譜大藥

作為全球首個進入關(guān)鍵注冊臨床階段的4-1BB靶向藥物，LBL-024自維立志博2025年7月香港資本市場上市后受到更多關(guān)注。

LBL-024誕生于維立志博自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權(quán)的X-body®平臺，需要重點提及的是，這是一種同時靶向PD-L1與4-1BB的雙特異性抗體，研發(fā)初衷是為了解決PD-1/PD-L1抗體無法解決的核心痛點。

2014年，PD-1單抗誕生K藥和O藥“雙雄”，腫瘤免疫療法(IO)風(fēng)起云涌，K藥也成功問鼎“藥王”。然而，作為腫瘤免疫療法鼻祖的PD-1/PD-L1應(yīng)答率僅20%左右，易產(chǎn)生耐藥，局限性顯著。這主要是由于它僅恢復(fù)T細胞功能，幾乎不改變T細胞數(shù)量。

基于多靶點聯(lián)合治療的新一代腫瘤免疫療法(IO 2.0)，成為破題的風(fēng)口。

以康方AK112(PD-1/VEGF)為代表的“免疫+抗血管生成”策略，在關(guān)鍵Ⅲ期HARMONi-2頭對頭研究中AK112療效擊敗K藥，無進展生存期(PFS)數(shù)據(jù)表現(xiàn)突出，但總生存期(OS)的期中分析未達統(tǒng)計學(xué)顯著，這可能與VEGF靶點的拖尾效應(yīng)較弱有關(guān)。且PD-1/VEGF雙抗更多的是解決了PD-1和VEGF聯(lián)用的毒性問題，并沒有解決T細胞耗竭帶來的免疫耐藥問題。

信達IBI363(PD-1/IL2)在2025年北美腫瘤年會(ASCO)上展示了在提升療效和延長生存期方面激動劑雙抗的優(yōu)勢，因為激動劑能夠激活腫瘤微環(huán)境中凋亡的人體免疫的主要戰(zhàn)士T細胞，并能將T細胞數(shù)量從幾十個擴增到幾萬個，從而持續(xù)長久對抗癌細胞。然而，IBI363的ASCO數(shù)據(jù)顯示其安全性有較大缺陷，每個適應(yīng)癥都有數(shù)個因治療死亡案例，這為其作為基石藥前景打上問號。

維立志博的LBL-024(PD-L1/4-1BB)引入了能激活T細胞的激動劑4-1BB。4-1BB就像一顆“魔法子彈”，能夠重新激活凋亡的T細胞并大量擴增，尤其適合對PD-1/PD-L1耐藥或無效的冷腫瘤。在肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細胞肺癌、膽道癌等數(shù)個已有初步臨床試驗數(shù)據(jù)的癌種中，LBL-024展示了遠超PD-1/PD-L1的療效結(jié)果，顯著延長生存期。期待并關(guān)注LBL-024今年下半年陸續(xù)開展臨床試驗的非小細胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、卵巢癌和三陰乳腺癌的數(shù)據(jù)。在安全性方面，其通過在泛癌種廣泛表達PD-L1靶向腫瘤微環(huán)境，實現(xiàn)條件激活4-1BB作為激動劑的功能，并通過降低4-1BB的結(jié)合率來保證安全性。截至目前，在已經(jīng)入組的400多病例的臨床試驗中，都沒有發(fā)生劑量限制性毒性事件，其整體安全情況和PD-1/PD-L1單抗類似。

機制上，PD-L1可解除免疫抑制，改善T細胞的質(zhì)量，起到“松剎車”效果;而4-1BB可激活T細胞，增加T細胞的數(shù)量，達到“踩油門”效果;兩者聯(lián)手，可提供全新的治療方案。

從臨床試驗數(shù)據(jù)來看，LBL-024堪稱“冷腫瘤殺手”，目前布局的8個癌種中，肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌(EP-NEC)、膽道癌(BTC)、卵巢癌(OC)等都是目前沒有好療效的藥和預(yù)后極差的冷腫瘤。

在長期面臨治療困境的EP-NEC領(lǐng)域，LBL-024的臨床研究由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭，后線單藥療法的I/IIa期臨床數(shù)據(jù)顯示，中位總生存期(mOS)達到了現(xiàn)有療法的兩倍;一線聯(lián)合化療數(shù)據(jù)更是一舉打破歷史紀(jì)錄，RP2D劑量組ORR達到83.3%，DCR達到100%，堪稱EP-NEC治療領(lǐng)域的里程碑。

由于療效突出，LBL-024比預(yù)期提前了4個多月完成肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌關(guān)鍵注冊臨床試驗的全部患者入組，并在中美兩大醫(yī)藥市場取得監(jiān)管突破(中國藥監(jiān)局授予其治療肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌的突破性療法認定，F(xiàn)DA授予針對肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌的孤兒藥資格認定)，意味著LBL-024有望成為針對肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌的全球首款獲批藥物，更意味著它將是人類歷史上又一個重要免疫靶點4-1BB的全球首次成藥。

布局肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌僅是這款藥物的起始站，維立志博目前的探索已覆蓋小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膽道癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌和三陰性乳腺癌等大癌種，并已在多個癌種中取得振奮人心的臨床數(shù)據(jù)，實現(xiàn)從單點爆破到“一藥多癌”的商業(yè)價值延展。

據(jù)維立志博半年報披露，在一線小細胞肺癌的II期臨床試驗中，LBL-024聯(lián)合化療取得了高達86.5%的ORR和96.2%的DCR。療效數(shù)據(jù)處于全球第一梯隊，顯著優(yōu)于當(dāng)前已獲批的標(biāo)準(zhǔn)療法。

非小細胞肺癌領(lǐng)域，LBL-024的臨床研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授親自牽頭，已于今年7月開始入組，目前II期臨床正快速入組中，有望為現(xiàn)有PD-1/PD-L1療效不好或耐藥后的巨大未滿足臨床需要找到解決方案。

事實上，由于醫(yī)療界看好其重大潛力，LBL-024臨床試驗的領(lǐng)導(dǎo)研究者(Leading PI)都是業(yè)內(nèi)重磅的專家，除北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授和中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授外，還有復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的周儉院長、醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院的婦科腫瘤權(quán)威吳令英教授、江蘇省人民醫(yī)院殷詠梅院長等。

除上述8個癌種外，LBL-024的適應(yīng)癥還在不斷拓展中，2026年上半年將啟動食管鱗狀細胞癌(ESCC)和胃癌(GC)的臨床研究，廣譜大藥的潛質(zhì)十分突出。

02

IO 2.0時代的基石藥

可以說，LBL-024的問世，為腫瘤免疫療法開創(chuàng)了新紀(jì)元。

4-1BB(CD137)的歷史可最早追溯到1989年，由百時美施貴寶(BMS)研究發(fā)現(xiàn)，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。第二代CAR-T治療之所以有效，正是加入4-1BB這樣的共刺激分子，從而解決了第一代CAR-T無效的問題。

然而，過去很長一段時間，基于該靶點開發(fā)始終繞不開“安全”二字。甚至輝瑞、BMS等MNC均在臨床二期折戟。所開發(fā)的藥物因全身性、非選擇性的4-1BB激活，尤其是他們用單抗作為切入點，無法做到條件激活，從而引發(fā)系統(tǒng)性毒副作用，尤其是嚴(yán)重的肝毒性。因此，只能以較低劑量使用，從而限制藥效發(fā)揮。

維立志博的條件性激活設(shè)計，利用雙抗的靶向機制，使4-1BB恰到好處的僅在表達腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤微環(huán)境中激活，從而實現(xiàn)“最佳療效+最低毒性”雙加持，讓LBL-024在下一代IO藥物的競爭中成功跳出了傳統(tǒng)4-1BB藥物“毒性制約療效”的困境，構(gòu)建起難以替代的核心競爭力，成為推動其向IO 2.0時代核心基石藥物邁進的關(guān)鍵底氣。

觀察下一代雙抗的競爭格局，信達PD-1/IL-2雙抗(IBI363)在臨床試驗中，Q3W組最高劑量3mpk，Q2W組最高劑量1mpk，整體的治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)高達22.8%。1mpk Q2W給藥162人，151人可評估，有1例治療期間不良事件(TEAE)引起的死亡和1例治療相關(guān)不良事件(TRAE)引起的死亡，3mpk Q3W給藥38人，15人可評估，有1例TEAE引起的死亡。

康方的AK112用于后線治療EGFR突變NSCLC的大樣本三期臨床數(shù)據(jù)明顯低于預(yù)期。此前的小樣本二期臨床數(shù)據(jù)顯示，中位PFS為8.5個月，ORR為68.4%，≥3級TEAE發(fā)生率為51.2%，而三期臨床322例患者的中位PFS降低至7.06個月，ORR降低至50.6%，≥3級TEAE發(fā)生率上升至61.5%，加上PFS的HR顯著性可能最終無法轉(zhuǎn)化為OS的顯著性，在同類競品中的優(yōu)勢地位顯著減弱。

對比來看，LBL-024目前臨床研究中已有400多人入組，其聯(lián)合化療的耐受性良好，所有劑量均未報告劑量限制毒性(DLT)，相關(guān)不良反應(yīng)以1-2級為主。

癌癥治療的未來將著眼于新聯(lián)合療法，尤其是各大藥企在全面發(fā)力的ADC+IO的大戰(zhàn)略下，全球各大藥企都在尋找下個IO基石藥，在保證足夠安全的情況下，和ADC聯(lián)用提升療效和延長總生存期。LBL-024的高安全性意味著不管是聯(lián)合已有療法或是將來聯(lián)合ADC，LBL-024都有更廣闊的應(yīng)用前景，并憑借其廣譜療效和聯(lián)合治療潛力，有望成為下一代腫瘤免疫治療的基石藥物。

03

千億賽道的新標(biāo)桿

一款藥物是否擁有大藥潛質(zhì)，很大程度上取決于市場天花板。LBL-024槍口對準(zhǔn)的不僅有到2030年發(fā)病率超8萬例的肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌，更覆蓋小細胞肺癌(46萬例)、非小細胞肺癌(260萬例)等未被滿足的龐大市場。

弗若斯特沙利文預(yù)計全球4-1BB抗體市場到2035年將達到174億美元。LBL-024實現(xiàn)了與商業(yè)化落地的同頻共振。

LBL-024不僅有望成為first-in-class重磅藥物，其廣譜潛力更奠定了巨大的市場空間。未來，該款藥物將憑借先發(fā)優(yōu)勢和獨占性，更具議價能力和滲透率。

LBL-024預(yù)計2026年第三季度提交生物制品許可申請(BLA)，有望2027年獲批上市。如此重磅的產(chǎn)品進入商業(yè)化層面，將加速推動維立志博商業(yè)飛輪的良性運轉(zhuǎn)。

回顧資本市場，A股自“924”后開啟科技股牛市，H股在“出海+價值回歸+降息周期”三重因素疊加下，創(chuàng)新藥板塊持續(xù)走牛，更是中國科技資產(chǎn)的頂梁柱，百利天恒、榮昌生物、復(fù)宏漢霖、百濟神州等企業(yè)均受到資本青睞，股價迎來一波凌厲的漲幅。

作為后起之秀，維立志博一開始便猛攻first-in-class藥物，而非從Me-too/Me-better起步，聚焦未獲滿足的醫(yī)療需求，敢于啃下MNC未能拿下的高地，無疑令資本更加刮目相看。

回望后視鏡，2014年，PD-1單抗K藥(默沙東)和O藥(百時美施貴寶)問世，以黑色素瘤起手，不斷拓寬治療適應(yīng)癥，目前已累計近30種適應(yīng)癥。2024年，K藥以295億美元銷售額再度問鼎“全球藥王”，上市10年為默沙東創(chuàng)收超千億美元，O藥同樣榮膺“超級重磅炸彈藥物”之列。

放眼下一個腫瘤免疫療法時代，憑借差異化創(chuàng)新、高價值研發(fā)管線、三大核心技術(shù)平臺以及精準(zhǔn)的市場策略，年輕的維立志博有成為世界級biotech公司的底氣。

更為重要的是，如果成功上市，LBL-024將成為全球首個4-1BB靶點藥物，是繼CTLA-4，PD-1/PD-L1和LAG3后第四個免疫檢查點成藥。作為首次由中國藥企研發(fā)成藥的全新靶點藥物，將為中國創(chuàng)新藥再添力作，甚至重塑中國創(chuàng)新藥在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的地位。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：市值觀察，作者：市值觀察