默沙東的“后宮之戰”

 作者|青櫟 來源|醫曜

憑借250億美元的銷售額，默沙東K藥成功取代修美樂，登頂2023年“藥王”寶座。

整個2023年，默沙東總營收為601億美元，僅K藥這一款以就占據公司總營收的41.6%。對于默沙東而言，延續增長的方法很簡單就是持續釋放K藥的價值，這也是其當下發展的核心戰略。

基于此，默沙東不斷幫助K藥獲批新適應癥，今年6月其已經獲批了第40個適應癥。但即使如此，K藥也不是萬能的，仍在一些癌種應答率不高，因此默沙東也在不斷探索K藥聯合療法，如與侖伐替尼聯用組成的“可樂組合”，取得了有史以來肝癌治療的最好效果。

尋找“拍檔”的過程中，默沙東看中了ADC（抗體藥物偶聯物）藥物的潛力，兼具“靶向性強”和“毒素活性高”這兩個優點，如果將K藥與ADC聯用，有望實現比與化療、靶向療法聯用更好的效果。

為了讓K藥價值持續放大，默沙東開啟了一場全球ADC尋覓之旅。

01

飲恨Seagen，科倫博泰幸運上位

一眾ADC企業中，默沙東最先看中的正是全球ADC先驅Seagen公司。

Seagen是名副其實的ADC元老，全球首款取得商業化成功的ADC藥物Adcetris正是出資Seagen之手（第一款ADC藥物Mylotarg因毒性太大而撤市），在ADC領域積累了20多年。如果默沙東能夠拿下Seagen，那么相當于快速切入ADC領域，從而形成PD-1與ADC強強聯合的態勢。

就在默沙東與Seagen討價還價之間，“新冠暴發戶”輝瑞突然殺出，以430以美元的天價直接收購了Seagen，默沙東只得飲恨退出。

尋求收購Seagen失敗后，默沙東并沒有放棄PD-1加ADC的構想，而是轉而去尋找尚未被市場發覺的新型ADC公司，科倫博泰就這樣被幸運女神選中了。

科倫博泰的起源要追溯到2012年，當時史上最嚴限抗令《抗菌藥物臨床應用管理辦法》出，作為國內“抗生素龍頭”科倫藥業深受政策影響，業績停滯不前。為了尋找破局良機，科倫藥業提出“三發驅動”戰略，即“大輸液、抗生素、研發創新”三條線索交錯推進。最終，這三條線分別發展成為科倫藥業、川寧生物、科倫博泰三家公司。

這其中，科倫博泰就是科倫藥業在創新藥領域于2016年落下的最重要一子。科倫博泰前瞻性的瞄準ADC機會，并在此后三年開啟了A167、A166、A140、SKB264等多個項目的臨床研究，依托自主研發的ADC平臺，掌握了兩套linker和兩套毒素，具有獨立自主的知識產權，并且有完善的專利保護策略，包括毒素、linker、整體ADC等，成為國內ADC領域最具實力的企業之一。

正是多年來的努力，換來了默沙東的關注。

2022年5月，默沙東從倫博泰手中BD了Trop2 ADC藥物SKB264，這款藥物首付款及里程碑付款累計達13.63億美元，并按雙方約定的凈銷售額比例提成。

2022年7月，默沙東與科倫博泰合作升級，以3500 萬美金首付款、9億美金里程碑款的條款，BD了科倫博泰靶向Claudin 18.2的ADC產品SKB315。

2022年12月，默沙東打包了科倫博泰尚處于早期的ADC產線線，以1.75億美元首付款，93億美元里程碑款，拿到了7款ADC產品的海外權益，這一筆交易也創新了當時國產創新藥企海外授權金額的最高記錄。

圖：默沙東與科倫博泰合作一覽，來源：開源證券

一年內達成三筆總額超百億美金的ADC項目合作的背后，一方面是科倫博泰強大的ADC研發生產技術平臺，另一方面則是默沙東對ADC產品的渴望。

在后續科倫博泰拆分上市的過程中，默沙東豪擲1億美元領投了B輪融資，換得科倫博泰6.95%的股份。

02

“斜刺殺出”的第一三共

雖然科倫博泰已經與默沙東深深綁定，但默沙東卻并沒有將全部的ADC資源都壓在科倫博泰身上。

去年10月20日，默沙東宣布以總價220億美元協議總金額與第一三共達成合作共識，共獲得后者3款ADC新藥：patritumab deruxtecan (HER3-DXd), ifinatamab deruxtecan (B7-H3 ADC)和raludotatug deruxtecan (CDH6 ADC)。

根據協議，默沙東將向第一三共支付40億美元的首付款，并在未來兩年內繼續支付15億美元的里程碑款項，根據未來的銷售目標，默沙東還可能會額外支付最多165億美元的銷售款。

對比金額不難發現，默沙東在第一三共身上付出的資金是要遠高于科倫博泰的，從這也能看出默沙東對于第一三共更為看重。

第一三共是日本市值第一的制藥企業，基于其獨有的DXd ADC技術平臺，推出了三款重磅ADC產品，這其中就包括改變ADC產業預期的“大魔王”DS-8201（Enhertu）。在2023年中，Enhertu銷售額同比增長113%，達到23.15億美元，成為全球銷售額最高的ADC藥物。

在默沙東與第一三共展開重磅合作的第二天，默沙東便宣布終止了兩項授權自科倫博泰的臨床前ADC管線，雖然這并不會影響科倫博泰已經收到的首付款，且科倫藥業在公告中表示，被退貨的ADC資產均非科倫博泰核心產品，但這依然表明科倫博泰在默沙東心中的地位正在下降。

以合作布局分析，默沙東與科倫博泰和第一三共間的合作是存在明顯差異的，默沙東從科倫博泰引進的ADC管線主要為Trop-2、Claudin18.2和Nectin-4靶點，這些都是競爭激烈且有望在短期得到驗證的靶點；而從第一三共引進的管線則是HER3、B7-H3和CDH6靶點，這些都屬于新興或冷門靶點。

顯而易見，默沙東與第一三共的合作著眼更加長遠，也投入了更多的資金，而與科倫博泰的合作則更像是一次卡位，雖然總合作金額很高，但首付款卻并不高。

今年8月6日，默沙東再度與第一三共擴大合作，將共同開發DLL3靶向T細胞接合器MK-6070。根據協議，默沙東將獲得1.7億美元預付款，以及根據銷售額收取一定的特許權使用費，除了保留日本權利外，默沙東將與第一三共在全球其他地區共同開發和商業化推廣。

巧合的事情再次出現，默沙東在與第一三共合作升級的兩周后，就宣布放放棄了此前從科倫博泰引進的Claudin18.2靶點ADC管線SKB315，這也是默沙東放棄的第三款科倫博泰的ADC管線。與2023年放棄的兩條早期ADC管線不同，SKB315是科倫博泰的核心ADC管線之一，外界曾對這條管線充滿期待，但最終依然被默沙東放棄了。

回顧過去兩年的情況不難發現，隨著默沙東找到第一三共作為新的ADC合作伙伴，科倫博泰在默沙東心中的位置正在逐漸邊緣化。

03

默沙東后宮之爭

無論是科倫博泰，還是第一三共，默沙東所追求的都是自身利益最大化。

從Seagen、科倫博泰，再到第一三共，默沙東在ADC領域屢次出手，無非就是希望能夠借助聯用ADC療法，延續K藥的核心競爭力。

依靠資金杠桿，默沙東已經快速建立起11條在研ADC管線，有6條已經進入臨床階段。其ADC所在的組織靶向療法板塊也成為繼K藥為代表的腫瘤免疫療法、奧拉帕尼和侖伐替尼為代表的精準靶向療法之后的第三大腫瘤研發板塊。

圖：默沙東腫瘤管線布局，來源：公司公告

這6款臨床在研ADC管線來自三家不同公司，三個不同的技術平臺，6個不同的靶點。其中，進度最快的是從科倫博泰引進的MK-2870(Trop2靶點)，以及從第一三共引進的MK-1022(HER3靶點)，都處于上市申報狀態。

MK-2870作為一款靶向TROP2的ADC，由IgG1類人源化抗 TROP2單克隆抗體和拓撲異構酶I抑制劑類細胞毒性藥物毒素分子KL610023偶聯而成。目前，MK-2870在全球同類靶點ADC中處于領先地位，默沙東圍繞其已經累計啟動了10項全球三期臨床，覆蓋非小細胞肺癌、子宮內膜癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌等多個瘤種。

MK-1022靶向的HER3表達，在多種腫瘤類型中普遍存在，包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、肺癌、皮膚癌和胰腺癌等，過去由于HER3本身結合力較低導致成藥困難。MK-1022是潛在的FIC產品，目前已提交上市申請，獲美國FDA受理并授予優先審評資格，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉移性EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

K藥+Padcev的成功經驗，讓不少藥企已經意識到PD-1+ADC聯合療法的療效優于單藥，產生“1+1>2”的療效潛力，各大藥企都在積極開展PD-1+ADC聯合療法的研究。ADC項目成為國際市場上的熱銷品，除默沙東外，輝瑞430億美元收購Seagen、艾伯維101億美元并購ImmunoGen、阿斯利康、GSK、強生等其他制藥巨頭紛紛重金引入ADC項目。

從默沙東與第一三共的合作來看，目的就是為了占得先機，盡快見到成果。而與科倫博泰的合作，除了MK-2870，更多像是隨手下的一步閑棋：通過較低的首付款布局幾個臨床前或臨床早期項目，隨著項目進展，如果有商業潛力則支付后續里程碑付款繼續研發，如果失去競爭力，則果斷舍棄，而占比較低的首付款對默沙東而言無關痛癢。

例如今年8月被選擇繼續推進的SKB571就是一款新型雙抗ADC，被開發用于治療肺癌、消化道腫瘤等多種實體瘤，雖然還處于臨床前階段，但目前布局雙抗ADC的企業卻相對較少，進入臨床階段的僅數十款。去年12月，BMS就以84億美元拿下了百利天恒的HER3/EGFR雙抗ADC，刷新了中國創新藥出海首付款的最高紀錄。

第一三共的加入讓默沙東的ADC“后宮”突然熱鬧起來，原本背靠默沙東“衣食無憂”的科倫博泰地位不再穩固，與其他Biotech一樣需要面臨ADC領域逐漸白熱化的競爭，手握K藥“印鈔機”的默沙東隨時可以選擇更有競爭力的ADC取代前者產品。

但科倫博泰也并非完全失寵，MK-2870是默沙東最核心的ADC管線之一，正在全力推動多適應癥臨床試驗，其他早期管線在激烈競爭中也占據了默沙東的BD位置，能夠獲得充分的資源加快研發進度，從而在后續競爭中取得優勢。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：)，作者：青櫟