小核酸藥物：二次進化

作者|林藥師 來源|醫曜(ID：yiyao-jinduan006)

繼ADC后，小核酸藥物成為MNC挖掘的新金礦。

先是1月3日，瑞博生物宣布與德國勃林格殷格翰（BI）達成合作，授予對方關于脂肪性肝炎（NASH）的小核酸創新療法，這筆交易的總金額超過20億美元；而后在1月7日，諾華又向舶望制藥采購了多款針對心血管疾病的小核酸藥物，首付款高達1.85億美元，總交易額更是達到41.65億美元。

圖：2024年第一周主要license-out一覽，來源：錦緞研究院

與此前的ADC出海潮相比，近來小核酸藥物的總成交金額明顯更高，而且被MNC看中的藥企也更加年輕。經過一系列連續license-out交易，中國創新藥企已經站上全球藥物研發的潮頭。

小核酸藥物并非新生事物，早在疫情之前它就是MNC布局的核心方向，只不過后來被疫情所中斷。如今隨著兩起重磅并購交易的落地，小核酸藥物正重新回到創新藥核心戰場，而中國藥企也不再甘當配角。

01

創新藥3.0

如果說化學小分子藥物奠定了現代醫學的根基，那么基因泰克則開創了生物科技的新時代，化學小分子藥物與生物抗體藥物構成了現代醫學療法的主要脈絡框架。

這一框架雖然能夠治療種類繁多的疾病，但卻遠未滿足人類醫學的需求。無論是化學小分子藥物，還是生物抗體藥物，它們的多是以蛋白質作為靶點，如激酶、受體、抗原等。但令人遺憾的是，超過80%的致病蛋白始終難以找到靶點，它們也被稱為不可成藥靶點。

圖：藥物靶點概況，來源：國金證券

不過，蛋白質的合成必須經過轉錄和翻譯兩大過程，需要DNA,mRNA,tRNA等核酸物質。從理論上看，只要掌握致病蛋白的基因編碼序列，就能設計出相應的RNA鏈，通過靜默這段RNA序列，就有望阻止致病蛋白的形成，從而解決很多疑難雜癥。

基于此，小核酸藥物的概念應運而生，它也被看成是繼化學小分子藥物和生物抗體藥物后的創新藥3.0。

從表象的蛋白層面，向更深層次的核酸層面邁進，試圖繞開蛋白而直接解決更本質的底層編碼問題，這是小核酸藥物研發的核心邏輯。由于是從底層編碼解決問題，因此人們對于小核酸藥物給予了更多的期待，甚至不少人認為小核酸藥物能夠顛覆整個醫藥產業。

縱觀小核酸藥物發展歷程，大致可以分為三個主要階段：探索期（1978年-1998年）、迷茫期（1998年-2013年）、成長期（2013年至今）。

圖：核酸藥物發展歷程，來源：國金證券

在探索時期，小核酸藥物尚處于理論階段，人們尚且不知道通過核酸是否能夠順利成藥。這就導致在這一階段中，小核酸藥物發展較為緩慢，各項里程碑事件主要以學術為主，產業探索謹小慎微。從理論實踐到第一款藥物獲批，經歷了長達20年的時間，直至1998年Ionis公司的核酸藥物fomivirsen才獲得FDA批準。

在第一款藥物獲批后，小核酸藥物領域很快吸引了大量巨頭企業入局，如羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲、雅培都投下重注，但誰也沒有想到的是，當時的小核酸藥物并不成熟。先是第一款藥物fomivirsen因銷售額過低，在2003年被迫退市，而后又有三個重磅藥物小核酸藥物管線臨床失敗，從而導致這一新興領域的熱度迅速降至冰點，不少資金也在這一時期割肉離場。

盡管前路布滿荊棘，但小核酸藥物先驅Ionis公司還是選擇堅持，最終在2013年再次取得突破，其第二款產品mipomersen獲批用于治療純合資家族性高膽固醇血癥，從而又一次證明了小核酸藥物的價值。

正是源于Ionis、Sarepta和Alnylam等公司對于創新的執著，小核酸藥物在此后幾年如雨后春筍，不僅誕生了年銷售額超過20億美元的爆款藥物nusicersen，而且獲批適應癥也超過十個，且多是研發難度較高的孤兒藥市場。

02

被疫情中斷的三年

命途多舛，這是小核酸藥物的發展縮影。

重新獲得產業認可后，小核酸藥物再次成為大批MNC布局的焦點，如果一切順利，它理應成為與化學小分子藥物、生物抗體藥物并駕齊驅的第三大類藥物。可意料之外的事情再次發生，在小核酸藥物發展最順利的時候，疫情突然爆發了。

疫情除了讓經濟停擺外，最重要的影響在于，它誘使企業過分關注另一新興的核酸藥物平臺——mRNA。

mRNA與小核酸藥物共同組成了核酸藥物這一大分類，不過與小核酸藥物經歷多年產業迭代不同，mRNA疫情期間屬于突然爆發。在新冠疫苗這塊金字招牌下，大批MNC瘋狂涌入，搶走了本應屬于小核酸藥物的光芒，這也是為何最近兩年時間小核酸藥物聲量下降的原因。

圖：核酸藥物分類，來源：中信證券

正如我們此前觀點，新冠疫苗過分放大了mRNA的技術預期，它極有可能是二十一世紀以來最大的醫療投資泡沫。如今mRNA雖然仍是一項熱門技術，但卻遠沒有此前的投資熱度，MNC也逐漸開始將注意力重新回歸到之前被冷落的小核酸藥物之上。

縱觀小核酸藥物授權交易歷史，2018年至2020年這一領域交易頻發，渤健、禮來、GSK、輝瑞、羅氏、諾華，一眾MNC紛紛上演管線搶購戰，像極了它們去年搶購ADC管線。然而疫情之后，小核酸藥物并購交易熱度驟降，直至最近才重新成為MNC布局的核心標的。

圖：小核酸藥物授權交易一覽，來源：中金公司

如果沒有突發的疫情，那么小核酸藥物極有可能成為優先度高于ADC的熱門技術平臺。然而，這個世界上沒有如果，在高速發展期，小核酸藥物慘遭疫情阻斷，使ADC奪走了本該屬于它的光芒。

03

下一座待開采金礦

小核酸藥物將人類藥物研發提升到了一個全新的維度——核苷酸編碼層面。

借助RNA編碼，諸多無法成藥的蛋白有望找到新的核酸靶點，這也使得小核酸藥物靶點范圍大幅增加。而與基因療法相比，小核酸藥物聚焦于RNA層面，并不會改變患者的原有基因組，因此更加安全。同時，RNA編碼序列有一定的規律性，小核酸藥物有望在一次又一次的迭代中取得更大的進展。

在此之前，小核酸藥物之所以進入迷茫期，主要是因為核苷酸分子鏈條穩定性差，半衰期較短，容易發生降解；同時靶標性差，可能會出現脫靶問題。針對這些問題，業界提出了兩大解決方案，其一是RNA的化學修飾，其二是RNA的遞送系統。

通過RNA的化學修飾，核苷酸分子鏈條穩定性得到大幅提升，半衰期大幅延長，如磷酸骨架、核糖五元環改造、核苷酸練末端改造等方法。另一方面，遞送系統的出現大幅提升了小核酸藥物的胞吞效率，從而幫助其到達想要發揮作用的制定位置，常見的遞送系統為環糊精納米聚合物、脂質納米顆粒、綴合物遞送系統等。

有了化學修飾和遞送系統兩大武器后，小核酸藥物發展迅速，至今已經有13款藥物上市。現階段，小核酸藥物主要包括兩大類藥物：ASO藥物（反義寡核苷酸），siRNA藥物（small interfering RNA）。

圖：已上市小核酸藥物一覽，來源：國金證券

ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，通常包含 15-25 個核苷酸，ASO進入細胞后在核糖核酸酶的作用下，通過堿基互補配對原則鎖定目標RNA，然后通過RNase H將目標RNA切斷從而使蛋白無法表達。

siRNA則是一條長約 21-23 個堿基對的雙鏈 RNA，在細胞核中轉錄后，雙鏈 siRNA以及相關的蛋白質便會穿過核孔，并在核孔中由 RNase III 核酸酶裂解形成單鏈 siRNA。如此形成的單鏈 siRNA與 Ago 等蛋白質結合，用于和互補 mRNA的識別，并作為切割的模板，形成的蛋白復合物稱為沉默效應復合物（RISC）。

兩種小核酸藥物的核心機理均在于限制目標RNA的表達，ASO可以在胞質和胞核發揮作用，不過毒性通常較大；siRNA只在胞質發揮作用，但安全性通常更高一些。

除這兩種療法外，小核酸藥物還有一種靶向蛋白質、調控蛋白質活性的Aptamer療法，不過目前這條路線僅有Pegaptanib一款藥物獲批上市，仍需更多的后續研發迭代。

對于前景極大的小核酸藥物市場，君實生物、信達生物、恒瑞醫藥等頭部藥企已經搶先布局。去年4月，君實生物開啟了一項ANGPTL3 siRNA藥物臨床，成為率先探索小核酸藥物的創新藥企。無獨有偶，恒瑞醫藥也在2023年啟動了siRNA藥物HRS-5635的臨床試驗。同樣看中小核酸藥物的還有華東醫藥和信達生物，它們均與圣因生物達成合作，切入小核酸藥物研發領域。

除這些頭部藥企外，圣諾醫藥擁有自研遞送系統——多肽納米顆粒，同時公司也有多款siRNA藥物進入臨床；騰盛博藥、瑞博生物、舶望制藥也均在小核酸藥物領域有較深積累。

從醫藥產業邏輯出發，穿透蛋白質表象的小核酸藥物無疑是一次技術飛躍，如果這項技術成熟，那么極有可能突破現階段的人類醫療極限。小核酸藥物大概率會是下一座待開采的金礦，或將誕生藥王級重磅產品。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師  編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師