面對專利懸崖，羅氏是如何“自救”的？

（圖片來源：攝圖網）

作者|林藥師 來源|醫曜(ID：yiyao-jinduan006)

人無千日好，花無百日紅。對于一款藥物而言，亦是如此。

強如“藥王”修美樂，在遭遇專利懸崖后，也開始出現大幅度的銷售下滑，誠然任何創新藥都無法逃避淪為仿制藥的歸宿：專利懸崖的出現，幾乎意味著一款創新藥的死亡。

圖：修美樂營收與增速，來源：錦緞研究院

對任何一家成熟藥企的管理層而言，專利懸崖都是他們最大的敵人，它加劇了藥企業績的周期性，進而造成了公司股價的波動。如何跨周期保持藥企的競爭力，形成長期穩定的增長趨勢，這已然成為藥企高管所關注的重點。

大型制藥公司最在乎的就是業績的持續性，如何躺平由核心產品帶來的周期性波動，相信每家MNC企業心中都有自己的答案。但在眾多案例中，羅氏在血液瘤的“自救”，或許更值得國內企業學習與借鑒。

01

利妥昔單抗：生而為王

羅氏“血液瘤之王”的榮光，從1997年利妥昔單抗（美羅華）開始。作為全球第一款CD20單抗，利妥昔自發售之日起就顯得那樣卓爾不凡。

在利妥昔出現之前，人們對于血液瘤并沒有太好的治療方案，這也使得當時血液瘤預后極差。直至CD20靶點的發現，才讓人類終結了血液瘤這個夢魘。

CD20是一種在B細胞表面表達的跨膜磷蛋白，尤其在淋巴瘤、白血病等腫瘤細胞表面高表達。在特異性抗體與CD20結合后，利用人體免疫系統完成對癌細胞的殺傷。雖然CD20也會出現在正常的B細胞表面，但由于生成B細胞的祖B細胞依然可以持續生成B細胞，而支撐免疫系統運行的漿細胞也不受影響，因此CD20靶點就成為極佳的抗癌靶點。

圖：CD20單抗作用機制，來源：民生證券

基于這一成熟機制，首款成藥的CD20單抗利妥昔就展現出超強的療效，不僅患者存活期顯著延長（5 年生存率：65.7％vs.44.6％），而且癌癥復發率也由22.9%下降至6.4%。無論是進展迅速的彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL），還是進展較慢的濾泡淋巴瘤（FL），利妥昔都能顯著改善患者的預后。

作為一款開創性的產品，利妥昔單抗徹底顛覆了人類血液瘤的治療格局，其一時間成為各大血液瘤的主要治療藥物。甚至在血液瘤之外的自身免疫疾病領域，利妥昔也表現出了一定的積極意義。

然而，就是這樣一款顛覆性的產品，實則也存在極為明顯的缺憾。受限于技術上的不成熟，利妥昔單抗使用的是嵌合鼠源的單克隆抗體，這注定了使用過程中會出現排斥反應、活性降低等負面情況。

利妥昔單抗的不完美是顯而易見的，而且背后還有擁有巨大的市場紅利，這兩大因素注定CD20靶點勢必會涌入新的玩家。

02

一場持續25年的自我革命

在血液瘤巨大的紅利面前，羅氏真正踐行了走別人的路，讓別人無路可走。

為了填上當初利妥昔單抗留下的坑，羅氏在后續25年的時間中始終在進行著自我革命，而也正是一次又一次的“補丁”，讓其在血液瘤上的優勢愈發強大。

（1）第二代CD20單抗

首先對利妥昔展開沖擊的是Genmab公司的奧法木單抗，后被諾華拿下商業化權益。它是全球第一個上市的全人源抗CD20單抗，于2009年在美國獲批上市，用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）。

雖然奧法木取得了一定的突破，但CLL卻僅是一個小適應癥，約占淋巴癌患者總數的4.5%，而在DLBCL等大適應癥上，奧法木卻始終無法擊敗利妥昔。隨著“明星藥物”伊布替尼在2016年獲批CLL適應癥一線療法，奧法木逐漸在市場中的淪為邊緣產品。直至2020年8月獲批多發性硬化癥適應癥，奧法木才重新取得突破。

圖：淋巴瘤分型占比，來源：中信證券

盡管羅氏在很早的時候就開始布局第二代CD20單抗奧瑞珠，但前期布局的適應癥卻是自免方向的類風濕性關節炎。原本奧瑞珠應該在2012年上市，可由于Ⅲ期臨床試驗出現患者死亡的案例，因此這一適應癥折戟沉沙。

慶幸的是，羅氏并沒有放棄奧瑞珠，而是轉戰多發性硬化癥（MS），并最終于2017年3月在美國獲批。截止目前，奧瑞珠是全球銷售額最高的MS藥物，其2023年上半年營收約35.66億美元，同時也是羅氏營收規模最高的藥物。

第二代CD20單抗將鼠源升級為人源，但卻并獲得實質性突破，尤其是在幾個大適應癥上，利妥昔單抗依然是絕對王者。反而是轉戰MS適應癥的奧瑞珠取得意外收獲，拓寬了CD20單抗在MS適應癥領域的應用道路。

圖：第二代CD20單抗對血液瘤的影響，來源：錦緞研究院

（2）第三代CD20單抗

三代CD20單抗在第二代全人源基礎上，進一步通過糖基化修飾抗體FC片段，意圖增強與靶點的結合能力。這一次羅氏再次全面領先第三代CD20單抗研發，奧妥珠單抗于2013年獲批上市。

羅氏對于奧妥珠有很強的信心，意圖通過第三代產品替代利妥昔單抗，全面強化自身在血液瘤領域的競爭力。可讓人意想不到的是，升級后的奧妥珠雖然在FL適應癥贏下了與利妥昔的頭對頭試驗，但在更為關鍵的DLBCL適應癥的頭對頭試驗中落敗。

盡管國內藥企博銳生物的澤貝妥單抗于今年7月成功上市，并在DLBCL適應癥取得了與利妥昔單抗的頭對頭勝利，有望替代利妥昔成為最佳的DLBCL藥物。但可惜的是，如今競爭格局正在變化，隨著雙抗藥物的陸續獲批，澤貝妥單抗會有怎樣的商業化表現依然需要畫上一個問號。

除去不久前獲批的澤貝妥單抗不談，第三代CD20單抗只搶下了利妥昔的FL適應癥，這直接導致此后10年中，最大的DLBCL適應癥依然是利妥昔的天下。

圖：第三代CD20單抗對血液瘤的影響，來源：錦緞研究院

（3）CD20雙抗

經歷兩次迭代后，利妥昔依然是最能打的CD20單抗，這不禁讓人感嘆生命的奇妙。理論上的成功往往與最終的實際情況有著巨大的差異，這也是為何創新藥難做的原因。

奧妥珠輸掉與利妥昔的DLBCL頭對頭后，羅氏開始放棄單抗研發，轉而在更復雜的雙抗平臺進行研發。先是在2022年6月，羅氏CD3/CD20雙抗Lunsumio在歐洲獲批上市，成功拿下了FL適應癥的后線療法。而后羅氏的另一款CD3/CD20雙抗Columvi于2023年6月在美國獲批，成功拿下了DLBCL適應癥的后線療法。

但羅氏在CD20靶點的產品升維并沒有那么順利，在Columvi獲批的一個月之前，艾伯維的CD3/CD20雙抗Epkinly就已提前獲批了DLBCL適應癥。

盡管已經有兩款針對DLBCL適應癥的雙抗產品獲批，但利妥昔目前卻依然是一線用藥。兩款產品誰將成為利妥昔的替代者，何時能夠成為利妥昔的替代者，這些實則都是一個未知數。可有一點可以確定，那就是CD20靶點的競爭格局正在發生變化，被各家藥企長期錨定對象利妥昔單抗或將逐漸退出歷史舞臺。

（4）ADC、BTK與CAR-T療法

在CD20靶點全面布局后，羅氏對于血液瘤領域具備顛覆性潛力的新技術同樣充滿期待。

羅氏很早就布局了針對DLBCL適應癥的ADC管線Polivy，并于2019年6月獲得FDA的加速批準。盡管Polivy曾遭遇FDA的質疑，但其最終仍于2023年4月在美國獲批DLBCL一線療法。

BTK抑制劑算是羅氏布局較晚的一環，尤其是伊布替尼強勢崛起后，羅氏的動作卻依然較為緩慢。目前，羅氏開發進度最快的BTK抑制劑為RG7845，已經進入到臨床3期階段。

由于CAR-T療法對于血液瘤有著出色的療效，雖然羅氏尚未有CAR-T產品上市，但卻早已開展布局。2022年8月，羅氏與Poseida Therapeutics達成合作，后者專注于開發針對血液瘤產品的“現貨型”同種異體 CAR-T 療法，有望解決CAR-T 療法高成本的困局。

對于ADC、BTK和CAR-T療法的投入，更像是羅氏對于血液瘤布局的查缺補漏，目的就是進一步穩固公司在血液瘤領域的強勢領導地位。

03

羅氏之道

利妥昔的成功或許存在偶然因素，但羅氏在血液瘤的強大則是一種必然。

在擁有了利妥昔這個爆款藥物后，羅氏并沒有好大喜功，而是針對這一產品的不足持續做文章。從第二代CD20單抗，到第三代CD20單抗，再到如今的雙抗，未來的ADC、CAR-T，只要是與血液瘤有關的重要技術，羅氏都有所涉獵。

對于重點技術的高頻布局是羅氏稱王血液瘤的關鍵。如果羅氏沒有進行后續的技術迭代，盡管不會影響利妥昔的地位，但卻無法阻止這款藥物最終遭遇專利懸崖的困境。

在一次次迭代過程中。利妥昔的優勢地位固然在衰減，可羅氏所面對的風險卻在不斷降低。

由于利妥昔單抗的專利早已過期，其正面臨仿制藥的沖擊，雙抗新技術平臺的出現，有可能撼動利妥昔單抗的王者地位，徹底改變市場競爭格局，得以讓公司以新產品的形式重新獲得核心適應癥的優勢地位。

通過技術迭代，羅氏獲得了兩方面的收益：其一，新的管線可以進一步拓展適應癥范圍，如奧瑞珠單抗就在MS適應癥收獲意外之喜；其二，新技術的出現降低了專利懸崖對公司的影響，持續進行的迭代能夠保障公司在血液瘤領域的優勢競爭地位。

羅氏之道，并沒有太多花俏的東西，而是深知持續研發的重要性。研發新的爆款藥物固然很重要，但如何圍繞爆款藥物進行持續研發布局，這才是中國創新藥最值得學習的地方。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師