創(chuàng)新藥反轉(zhuǎn)時(shí)刻

（圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)）

作者|林藥師 來(lái)源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

隨著國(guó)家醫(yī)保局放寬創(chuàng)新藥定價(jià)的消息喧囂塵上，中國(guó)創(chuàng)新藥公司終于迎來(lái)了久違的大漲，這個(gè)長(zhǎng)時(shí)間陷于寒冬的新興產(chǎn)業(yè)終于開始反攻。

創(chuàng)新藥曾被視為是中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的未來(lái)，即使過(guò)去兩年中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)漸入寒冬，而代表未來(lái)的創(chuàng)新藥卻表現(xiàn)出色，對(duì)外授權(quán)（license-out）金額創(chuàng)下歷史新高。然而，讓投資者沒有想到的是，這份輝煌持續(xù)的時(shí)間卻如此短暫，大批“退貨”潮在今年集中出現(xiàn)。

從2021年年中算起，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)股價(jià)已經(jīng)連跌近30個(gè)月，就連最忠實(shí)的投資者恐怕都開始心灰意冷。中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還有未來(lái)嗎？這是陷于彷徨中的投資者心中無(wú)可奈何的疑問(wèn)。

雖然市場(chǎng)情緒差到極點(diǎn)，但中國(guó)創(chuàng)新藥的核心競(jìng)爭(zhēng)實(shí)則并沒有大幅下降，license-out交易管線數(shù)量持續(xù)增加，MNC（國(guó)際大廠）認(rèn)可度也明顯提升。不斷加劇的悲觀情緒與持續(xù)提升的創(chuàng)新實(shí)力之間，已經(jīng)形成了明顯的預(yù)期差。這份預(yù)期差就好像是秋天的干柴，而寬松的政策調(diào)整則猶如星火，促成了中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)上漲的燎原之勢(shì)。

伴隨著預(yù)期差的不斷糾正，一場(chǎng)由創(chuàng)新藥企帶動(dòng)的新風(fēng)暴即將襲來(lái)。

01第一次風(fēng)暴：PD-1全面爆發(fā)

中國(guó)創(chuàng)新藥license-out交易的歷史，最早要追溯到2006年，當(dāng)時(shí)微芯生物以2800萬(wàn)美元的價(jià)格，將西達(dá)本胺的海外權(quán)益授權(quán)給滬亞生物。不過(guò)，那時(shí)市場(chǎng)并沒有重視這個(gè)第一次license-out交易，而是更多將微芯生物的做法解讀為斷臂求生的甩賣。

此后幾年中，雖然中國(guó)創(chuàng)新藥license-out交易偶有成功，但卻始終不溫不火。直至2020年前后，國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑的全面爆發(fā)，才真正地讓投資者看到中國(guó)創(chuàng)新藥的價(jià)值。

2020-2022年的三年間，中國(guó)首付款最高的十項(xiàng)license-out交易中，就有半數(shù)交易與PD-1有關(guān)，首付款金額均在1.5億美元之上，諾華更是對(duì)百濟(jì)神州的替雷利珠單抗給出了6.5億美元的天價(jià)。如此高的首付款意味著，當(dāng)年中國(guó)PD-1產(chǎn)品全球認(rèn)可度極高，這也從側(cè)面印證了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的含金量。

圖：2020-2022年中國(guó)十大license-out交易，來(lái)源：錦緞研究院

對(duì)于中國(guó)藥企而言，license-out交易的首付款是真金白銀的收入，不僅能夠迅速回籠資金，而且大型海外藥企的認(rèn)可也是藥品前景的保證。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，重量級(jí)的license-out交易能夠大幅降低創(chuàng)新藥管線的不確定性。

PD-1管線全面爆發(fā)，意味著中國(guó)創(chuàng)新藥第一次被MNC認(rèn)可，帶動(dòng)資本市場(chǎng)掀起第一波崛起風(fēng)暴。

02第二次風(fēng)暴：悄然崛起的ADC

PD-1掀起的資本風(fēng)暴很快被“退貨”潮所阻礙。

整個(gè)2023年中，百濟(jì)神州、基石藥業(yè)、天境生物、科倫博泰、諾誠(chéng)健華、加科思等創(chuàng)新藥企的license-out管線均遭遇“退貨”，投資者對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥的信心也隨著一次次的“退貨”公告而降至谷底。

圖：中國(guó)被“退貨”創(chuàng)新藥名單，來(lái)源：錦緞研究院

明星license-out管線被集中退貨，擊潰了很多醫(yī)藥投資人的信心，但中國(guó)創(chuàng)新藥真的從此一蹶不振了嗎？或許透過(guò)license-out交易這項(xiàng)數(shù)據(jù)，投資者可以再次找到答案。

今年前10個(gè)月，我國(guó)創(chuàng)新藥企就披露了28起license-out交易，這還不包括很多沒有披露細(xì)節(jié)的框架合作。可以說(shuō)，單從合作數(shù)據(jù)看，海外藥企對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥企的關(guān)注度不降反升，再度創(chuàng)出歷史新高。

圖：2023年1-10月license-out交易一覽，來(lái)源：錦緞研究院

如果說(shuō)中國(guó)創(chuàng)新藥企的第一次風(fēng)暴是由PD-1掀起的，那么這正在興起的第二次風(fēng)暴就是由ADC技術(shù)所帶動(dòng)。在我們統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)的28起license-out交易中，涉及ADC管線的交易就高達(dá)10起，而這些管線的交易金額也明顯高于其他管線。

再加上去年已經(jīng)完成license-out交易的科倫博泰、榮昌生物、石藥集團(tuán)，中國(guó)潛力較大的主流ADC藥物幾乎都已經(jīng)被MNC所預(yù)定。盡管單一管線的交易金額可能比不上之前的PD-1管線，但覆蓋范圍卻明顯更廣，很多真正的初創(chuàng)型創(chuàng)新藥企也都借助license-out交易登上國(guó)際舞臺(tái)。

從之前PD-1管線license-out交易趨勢(shì)看，這些實(shí)現(xiàn)授出的ADC管線license-out交易中，必定會(huì)出現(xiàn)同樣被MNC“退貨”的情況，這是一種必然。可只要在這十多起license-out交易中，有一起能夠像君實(shí)生物特瑞普利單抗一樣登陸美國(guó)市場(chǎng)，那么其實(shí)就算是成功的。

創(chuàng)新藥本就是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)極高的行業(yè)，license-out交易雖然可以降低失敗風(fēng)險(xiǎn)，但卻無(wú)法完全規(guī)避。臨床失敗是一種極為正常的情況，一款成功的創(chuàng)新藥本就是建立在無(wú)數(shù)失敗臨床的基礎(chǔ)之上。

基于此，中國(guó)明星創(chuàng)新藥的價(jià)值雖然因“退貨”而有所下降，但這卻絲毫不影響后起之秀的崛起。在ADC這個(gè)新興領(lǐng)域中，中國(guó)創(chuàng)新藥正在成為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最堅(jiān)硬的磐石，一場(chǎng)由ADC引發(fā)的新風(fēng)暴正在悄然刮起。

03license-out背后的三重真相

（1）“退貨”并不意味著“死亡”

對(duì)于“退貨”，很多投資者的想法都太過(guò)于悲觀，認(rèn)為這是MNC對(duì)于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的否定，甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為被“退貨”的產(chǎn)品將失去價(jià)值。

可實(shí)際上，“退貨”與否跟管線的含金量沒有任何關(guān)系，“退貨”也并不意味著管線的“死亡”。多數(shù)MNC引進(jìn)的都是國(guó)產(chǎn)管線的海外權(quán)益，這些MNC退出可能會(huì)影響產(chǎn)品的出海，但同時(shí)創(chuàng)新藥企也可以將這些權(quán)益再次出售給其他合作方，如果操作得當(dāng)甚至可以提升產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。

早在2017年，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗其實(shí)就已經(jīng)license-out給新基醫(yī)藥了，后者以13.93億美元獲得了替雷利珠單抗在亞洲地區(qū)以外的全球授權(quán)。可是在2019年的時(shí)候，由于BMS收購(gòu)了新基，因此“退貨”了替雷利珠單抗，并向百濟(jì)神州支付了1.5以美元的違約金。

也正是這次“退貨”，使得百濟(jì)神州得以在2021年以22億美元的高價(jià)將替雷利珠單抗再次license-out給諾華，并再次獲得了6.5億美元的首付款。顯而易見，這次“退貨”不僅沒有降低替雷利珠單抗的價(jià)值，反而幫助百濟(jì)神州獲得了一份更大的訂單。

“退貨”是一種商業(yè)行為，其背后的原因可能是多方面的。有可能是產(chǎn)品原因，也有可能是出于MNC企業(yè)自身考慮，還有可能是因?yàn)閷徟块T的態(tài)度。投資者不應(yīng)該僅憑借“退貨”事件就輕易對(duì)藥物宣判死刑，畢竟license-out的首付款已經(jīng)到位，我國(guó)創(chuàng)新藥企的競(jìng)爭(zhēng)力也得到了顯著增強(qiáng)。

（2）license-out并無(wú)排他性

盡管license-out交易可以降低創(chuàng)新藥管線的不確定性，但投資者也不應(yīng)該過(guò)分高估license-out交易的定位。

MNC引進(jìn)的都是國(guó)內(nèi)的明星管線，因此他們一定會(huì)此高度重視。但實(shí)際上，這都是投資者的一廂情愿，甚至連同類技術(shù)的排他性都不具備。MNC支付了首付款，他就相當(dāng)于甲方，因此在license-out交易中它擁有更高的話語(yǔ)權(quán)。

以近期默沙東“退貨”科倫博泰部分ADC管線為例。默沙東是科倫博泰絕對(duì)的金主爸爸，幾乎引進(jìn)了科倫博泰所有的ADC管線，潛在總交易金額超過(guò)百億美元。然而，就是如此深度的綁定卻也會(huì)出現(xiàn)裂痕。10月20日，默沙東官宣引進(jìn)第一三共的三款A(yù)DC管線，同時(shí)“退貨”科倫博泰的兩條ADC管線，一進(jìn)一退之間，科倫博泰似乎瀕臨失寵。

從這不難看出，即使默沙東與科倫博泰關(guān)系如此密切，但也無(wú)法保證ADC管線license-out交易的排他性，因此license-out交易對(duì)MNC公司的重要性可能遠(yuǎn)沒有投資者想象中的那樣重要，它們更多的是一種針對(duì)未來(lái)的主動(dòng)布局。

（3）很少的交易能兌現(xiàn)里程碑金

對(duì)于license-out交易而言，首付款是一項(xiàng)最重要的數(shù)據(jù)，因?yàn)檫@是創(chuàng)新藥企能夠直接得到的，而看似數(shù)額龐大的里程碑金和銷售分成，對(duì)于大多數(shù)管線而言都是可望不可及的。

美國(guó)市場(chǎng)是中國(guó)創(chuàng)新藥企license-out交易的核心市場(chǎng)，而從古至今如此多創(chuàng)新藥之中，也僅有傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽、百濟(jì)神州BTK抑制劑澤布替尼、君實(shí)生物的PD-1抑制劑特瑞普利單抗三款產(chǎn)品成功上市。

也就是說(shuō)，絕大部分的中國(guó)創(chuàng)新藥都是無(wú)法登陸美國(guó)市場(chǎng)的，這也就意味著大多數(shù)的里程碑金都是無(wú)法兌現(xiàn)的。因此在一項(xiàng)license-out交易中，首付金額度往往是最能看出MNC態(tài)度的。

04創(chuàng)新藥反攻，全面開啟

如果說(shuō)PD-1的成功是中國(guó)藥企集中飽和投入的結(jié)果，那么這次由ADC帶動(dòng)起的二次風(fēng)暴則更加猛烈，這是一次真正由底層創(chuàng)新藥企推動(dòng)的風(fēng)暴。

第一批投入PD-1研發(fā)的藥企，幾乎都是如今中國(guó)創(chuàng)新藥的龍頭企業(yè)，它們能夠獲得MNC的認(rèn)可，是情理之中的事情。反觀現(xiàn)在，MNC對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥企的態(tài)度更加包容，合作對(duì)象的選擇也更加寬泛，甚至包含很多像映恩生物、百力司康、宜聯(lián)生物這樣的初創(chuàng)公司。

license-out交易數(shù)量的增多只是一種表象，這背后實(shí)則是中國(guó)創(chuàng)新藥企競(jìng)爭(zhēng)力的提升。如果投資者一直停留在“退貨”的悲觀預(yù)期中，那么勢(shì)必?zé)o法看到如今ADC技術(shù)所帶來(lái)的license-out交易新趨勢(shì)。

中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的處境遠(yuǎn)沒有大家想象中的那樣悲觀，這種錯(cuò)誤的預(yù)期存在糾偏的需求，早已埋下了反轉(zhuǎn)之因。政策轉(zhuǎn)向是一個(gè)長(zhǎng)期轉(zhuǎn)變的過(guò)程，會(huì)誘導(dǎo)資金流入存在預(yù)期差的價(jià)值洼地中，這種趨勢(shì)會(huì)隨著資金的持續(xù)流入而不斷增強(qiáng)。

這場(chǎng)正在進(jìn)行的創(chuàng)新藥大反攻中，那些已經(jīng)通過(guò)license-out證明自己的創(chuàng)新藥企或更容易獲得資本青睞。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師